Immunosuppressive/Antineoplastic
Kullanımları / Endikasyonları
Veteriner hekimlikte, siklofosfamid hem antineoplastik bir ajan (lenfomalar, lösemiler, karsinomlar, sarkomlar) hem de bir immünosupresan (SLE, ITP, IMHA, pemfigus, romatoid artrit, proliferatif üretrit, vb.) olarak diğer ajanlarla kombinasyon halinde küçük hayvanlarda kullanılır. Akut immün aracılı hemolitik aneminin tedavisinde kullanımı tartışmalıdır.
Farmakoloji / Eylemler
Yaygın olarak bir alkilleyici madde olarak kategorize edilirken ana bileşik (siklofosfamid) bir ön ilaç ve fosforamid metabolitleri; DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu ve replikasyonunu engelleyen alkilleyici ajanlar olarak işlev görür ve sonuçta nükleik asit fonksiyonunu bozar. Siklofosfamidin sitotoksik özellikleri, ilacın sahip olduğu fosforilasyon aktivitesi ile de artar. Siklofosfamid, immünosüpresif aktiviteye işaret eder ve hem beyaz kan hücreleri hem de antikor üretimi azaltır, ancak bu aktivitenin kesin mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır.
Farmakokinetik
Siklofosfamidin farmakokinetiği köpekler veya kedilerde detaylandırılmamış olsa da, ilacın insanlara benzer bir şekilde ele alındığı varsayılmaktadır. İlaç, doz verildikten yaklaşık 1 saat sonra meydana gelen pik seviyeleri ile oral uygulamadan sonra iyi emilir. Siklofosfamid ve metabolitleri, CSF (subterapötik seviyelerde de olsa) dahil olmak üzere vücutta dağıtılır. İlaç sadece minimum protein bağlı ve süt içine dağıtılır. Siklofosfamid karaciğerde birkaç metabolite metabolize edilir. IV enjeksiyonundan sonra, siklofosfamidin serum yarı ömrü yaklaşık 4-12 saattir, ancak ilaç / metabolitler 72 saat sonra tespit edilebilir. İlacın çoğunluğu idrarda metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak atılır.
Kontrendikasyonlar / Önlemler / Uyarılar
Siklofosfamid, ilaca önceden anafilaktik reaksiyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır, aksi takdirde siklofosfamid kullanımına karşı mutlak kontrendikasyon yoktur. Ancak lökopeni, trombositopeni, radyoterapi uygulanması, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
İmmünsüpresyonun tehlikeli olabileceği durumlar (örneğin enfekte hastalar). Miyelosüpresyon geliştiren hastalar, yeterli iyileşme gerçekleşene kadar daha sonraki dozları geciktirmelidir.
Ciddi yan etkilerin gelişme potansiyeli nedeniyle, siklofosfamid sadece yeterli ve düzenli olarak izlenebilen hastalarda kullanılmalıdır.
Yan etkiler
Siklofosfamid ile ilişkili hayvanlarda birincil yan etkiler miyelosüpresyon, gastroenterokolit (anoreksiya, bulantı, kusma, diyare), alopesi (örneğin Poodles, Old English Sheepdogs) ve hemorajik sistittir.
Siklofosfamid’in miyelosüpresan etkileri öncelikle lökositleri etkiler, ancak eritrosit ve trombosit üretimini de etkileyebilir. Lökositler için genellikle dozlamadan 7 ila 14 gün sonra oluşur ve iyileşme için 4 haftaya kadar gerekebilir. Miyelosüpresyona neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, toksik etkiler daha da şiddetlenebilir.
Siklofosfamidin neden olduğu steril hemorajik sistitin, metabolit akrolein neden olduğu düşünülmektedir. Uzun vadeli (> 2 ay) siklofosfamid alan köpeklerin% 30’a kadarı bu problemi geliştirebilir. Siklofosfamid ile verilen furosemid, bu olumsuz etkinin oluşumunu azaltabilir.
Kedilerde siklofosfamid kaynaklı sistit (CIC) nadirdir. İlk belirtiler hematüri ve disüri olarak mevcut olabilir. İmmünsüprese hastalarda bakteriyel sistit sık görüldüğünden, idrar kültürleri alınarak dışlanmalıdır. CIC tanısı negatif bir idrar kültürü ve inflamatuvar idrar sedimenti ile konur. Mesanenin mesane fibrozu ve / veya transizyonel hücreli karsinomu da siklofosfamid kullanımı ile ilişkili olduğundan, bunların kontrast radyografi ile dışlanması gerekebilir. CIC insidansının idrar üretiminin artması ve sık sık işeme ile en aza indirilebileceğine inanılmaktadır. İlaç sabahları verilmeli ve hayvanlar mümkün olduğunda su içirmeye / idrar yapmaya teşvik edilmelidir. CIC tedavisine yönelik tavsiye, siklofosfamid, furosemid ve kortikosteroidlerin kesilmesini içerir. Refrakter vakalar, mesane içinde cerrahi debridman,% 1 formalin veya% 25 DMSO damlatılması ile tedavi edilmiştir.
CTX tedavisi ile not edilebilecek diğer yan etkiler arasında pulmoner infiltratlar ve fibrozis, depresyon, hiponatremi ve lösemi ile immün baskılama yer alır.
Bağışıklık aracılı hemolitik anemisi olan köpeklerin iyileşmesinde, ilacın birkaç ay içinde yavaş yavaş bırakılmazsa nükse ve hiperimmün yanıtına yol açabilir.
Üreme
Siklofosfamid’in gebelikte kullanımı güvenli değildir ve potansiyel olarak teratojenik ve embriyotoksiktir. Siklofosfamid, erkek hayvanlarda sterilite (geçici olabilir) indükleyebilir. İnsanlarda veya laboratuar hayvanlarında yapılan çalışmalar riskleri ortaya çıkarmıştır ve bu ilaçlar, tedavinin yararının riskleri açıkça aştığı durumlarda son çare olarak dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Siklofosfamid sütte dağıtılır ve ilacı aldığında emzirilmemesi önerilmemektedir.
Doz aşımı / Akut Toksisite
Bu ilacın akut aşırı dozları hakkında sadece sınırlı bilgi vardır. Köpeklerdeki ölümcül doz 40 mg / kg IV olarak bildirilmiştir. Ağızdan bir aşırı doz oluşursa, bağırsak boşalması ve destekleyici bakım için hastaneye yatırılmalıdır.
İlaç etkileşimleri
-Allopurinol: Siklofosfamidin neden olduğu miyelosupresyonu artırabilir
–Kardiyotoksik İlaçlar (örn., Doksorubisin): Siklofosfamid kullanırken dikkatli olun
-Kloramfenikol: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
–İmipramin: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Kronik olarak verilen fenobarbital (veya diğer barbitüratlar), mikrozomal enzim indüksiyonu yoluyla siklofosfamidin metabolizma hızını artırabilir ve toksisite gelişme olasılığını artırabilir
-Phenothiazines: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Potasyum İyodür: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Tiyazid diüretikler: Siklofosfamidin neden olduğu miyelosüpresyonun artması
-A vitamini: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
! Köpekler:
Duyarlı neoplastik hastalıklar için:
a) Her 3 haftada bir kez 50 mg / m2 PO 4 gün / hafta veya tek doz 250 mg / m2 PO; IV dozları, kullanılan protokole bağlı olarak, haftalık 100 – 300 mg / m2 arasındadır.
Bir immünosupresan olarak:
a) Bağışıklık aracılı hemolitik anemi için yardımcı tedavi için :
Başlangıçta 4 gün boyunca 2 mg / kg / gün IV veya PO; 3 gün boyunca ilaç kullanılmaz ve sonra tekrarlanır.
b) İmmün aracılı trombositopeni için: Kortikosteroid tedavisi etkisiz ise, vinkristin, azatioprin veya siklofosfamid kullanabilir. CTX dozu: 3 – 4 gün / hafta boyunca günde bir kez 50 mg / m2 PO. İlk dozları IV verebilir . Böbrek ya da karaciğer bozukluğu varsa dozunu azaltın. 1-4 hafta sonra, trombosit sayısı> 100,000 / µl ise dozu azaltarak ilacı kesin. Trombositopeni ve hemorajik sistitlere sekonder ciddi kanamalar meydana gelebilir; dikkatli kullanın.
c) Romatoid artrit için: Glukokortikoid ile birlikte (predniso (lo) ne); CTX haftada ardışık 4 gün süreyle günde bir kez
2,5 mg / kg’da <10 kg,
2 mg / kg 10-35 kg ve
1.5 mg / kg > 35 kg olarak verilir.
Sinoviyal inflamasyonun iyileşmesinden 1 ay sonra, 4 aylık tedaviden sonra hemorajik sistit gelişirse azatioprine geçin.
d) Polimiyozit için: Steroidler ile birlikte, eğer tek başına steroidler etkisiz ise: 4 gün PO’da 1 mg / kg, daha sonra 3 gün ilaç kullanılmayacak. Eşzamanlı prednizon dozunu 1 mg / kg / gün’e düşür.
e) Poliartrit için: Çoğu durumda ilk tedavi, yüksek dozda kortikosteroidler (2 hafta süreyle günde iki kez bölünmüş dozda 2-4 mg / kg’lık prednizolon ve daha sonra 4-8 haftaya kadar kademeli olarak azaltılmış) ile immünsüpresyon girişiminde bulunmaktır; nüksü önlemeye yardımcı olmak için tedaviyi sürdürmek. Nüks ortaya çıkarsa veya prednizolona yanıt zayıfsa, 30 kg üzerindeki köpekler için günlük 1,5 mg / kg; 15-30 kg köpekler için 2,5 mg / kg ;15 kg’ın altında köpekler için 2 mg / kg dozunda verilen siklofosfamid ekleyin. Her hafta 4 gün üst üste siklofosfamid dozlarını yukarıdaki doz rejimine yakın olarak verin. Oral prednizolon da her gün 0.25 – 0.5 mg / kg olarak verilmiştir. 2–4 ay boyunca tedaviye devam edin, ancak mesane toksisitesi nedeniyle 4 aydan uzun siklofosfamid ile tedavi etmeyin. Kan için haftalık idrarı test edin, fazla kan saptandığında durun. CBC’ye 7 –14. günlerde bakın; eğer lökosit sayımı 4,000 / mm3’ün veya trombosit sayısı <100,000 / mm3 altına düşerse ilaç durdurur ve 2 hafta boyunca önceki dozu yarısından devam edin. Nüks meydana gelirse veya yanıt hala zayıfsa, levamizol (her gün 5-7 mg / kg PO; maksimum doz 150 mg) ekleyebilir. Amaç 3–6 ayda terapiyi durdurmaktır.
f) Glomerülonefrit için alternatif bir immünosupresif ajan olarak: 4 gün boyunca 2.2 mg / kg PO q24h, 3 gün boyunca devam edip tekrarlayın.
! Kediler:
Duyarlı neoplastik hastalıklar için:
a) İleri meme karsinomu için: Doksorubisin: 30 mg / m2 IV her 3 haftada bir 4 ila 8 tedaviye kadar. Siklofosfamid: doksorubisinden 3, 4, 5 ve 6. günlerden sonra günde bir kez 100 mg / m2 PO kullanılır
Bir immünosupresan olarak:
a) 3 haftaya kadar haftada 4 gün üst üste günde bir kez 2.5 mg / kg verin. Alternatif olarak, haftada bir kez 7 mg / kg IV verilebilir.
b) Bağışıklık aracılı hemolitik anemi için: haftada 4 ardışık gün için 50 mg / m2. Aşırı tedavi olabilir; etkinliği kanıtlanmamıştır.
c) Romatoid artrit için: Glukokortikoid ile birlikte (predniso (lo) ne); CTX günde bir kez her hafta ardışık 4 gün boyunca 2.5 mg / kg PO olarak verin. Sinoviyal inflamasyonun iyileşmesinden 1 ay sonra, 4 aylık tedaviden sonra hemorajik sistit gelişirse azatioprine geçin.
d) FIP’nin ilerlemesini yavaşlatmak için: haftada dört kez 2-4 mg / kg PO.