Kategori arşivi: Antineoplastik

Vincristine Sulfate

Vincristine Sulfate
Antineoplastik

Kullanımları / Endikasyonları
Vinkristin, lenfoid ve hematopoietik neoplazmların tedavisinde köpekler ve kedilerdeki kombinasyon ilaç protokollerinde antineoplastik olarak kullanılır. Köpeklerde, transmissible venereal tümörlerin tedavisinde tek başına kullanılabilir. Vinkristin trombositozu indükleyebildiğinden (düşük dozlarda) ve bazı immünosüpresan aktiviteye sahip olabildiği için, immün aracılı trombositopeninin tedavisinde de kullanılabilir.
Farmakoloji / Eylemler
Lenfoid ve kan sistemlerinin malign kanserlerini tedavi etmek için genellikle köpekler ve kediler için kullanılır. İlaç, kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Kanserin ayırt edici özelliklerinden biri, kanser hücrelerinin bölünme hızıdır. Vinkristin, hücre bölünmesini engelleyen ve hücre ölümüne neden olan, aktif olarak bölünen hücrelerin proteinlerine bağlanacaktır. Kanser hücreleri hızla bölünmeye meyilli olduğundan, ilaç öncelikle bu hücreleri etkileyecektir. Ne yazık ki,  saç ve mide-bağırsak astar hücreleri gibi diğer vücut hücreleri de bu tür bir hızla bölünürler, bu yüzden ilaç vücudun bu bölgelerinede etkiler.
Vinkristin trombositozu (mekanizma bilinmemektedir) indükleyebilir ve bazı bağışıklık bastırıcı aktiviteye sahiptir.
Farmakokinetik
Vinkristin IV olarak verilir. Enjeksiyondan sonra dokulara hızla dağıtılır. İnsanlarda, yaklaşık% 75’i doku proteinlerine bağlanır ve ilaç CNS’ye kayda değer bir şekilde girmez.
Vinkristin, büyük olasılıkla karaciğer tarafından büyük ölçüde metabolize edilir ve öncelikle safra / dışkıyla atılır; idrarda daha az miktarlar elimine edilir. Köpeklerde eliminasyon yarı ömrünün, 13 dakikalık alfa yarılanma ömrü ve 75 dakikalık bir beta yarılanma ömrü ile bifazik olduğu bildirilmiştir.
Kontrendikasyonlar / Önlemler / Uyarılar
Vinkristin hepatik hastalık, lökopeni, enfeksiyon veya önceden var olan nöromüsküler hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda vinkristin dozları azaltılmalıdır. Serum bilirubin seviyeleri 2 mg / dl’den yüksekse, dozaj % 50 azaltılmalıdır.
Vinkristin potansiyel olarak P-glikoproteinin bir nörotoksik substratı olduğu için, fonksiyonel olmayan bir proteine ​​neden olan gen mutasyonuna sahip olan ırklarda (örneğin, Collies) dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Vinkristin bir deride tahrişe neden olabileceğinden, ilacı hazırlarken veya uygularken eldivenler ve koruyucu giysiler giyilmelidir ve ilaçın iv verildiğine emin olunmalıdır. Cilt / mukozaya maruz kalma oluşursa, alanı sabun ve su ile iyice yıkayın.
Yan etkiler
Vinblastin ile benzer bir etki mekanizmasına sahip olan ve buna benzer bir etkiye sahip olmasına rağmen, vinkristin farklı bir olumsuz reaksiyon profiline sahiptir. Vinkristin, vinblastinden daha olağan dozlarda daha az miyelosupresiftir (hafif lökopeni), fakat daha periferal nörotoksik etkilere neden olabilir. Nöropatik klinik bulgular propriyoseptif defisitler, spinal hiporefleksi veya paralitik ileus içerebilir. İnsanlarda vinkristin genellikle hafif duyusal bozukluğa ve periferik parestezilere neden olur. Bunlar ayrıca hayvanlarda da meydana gelebilir, ancak saptamanın zorluğu nedeniyle genellikle fark edilmez. Bununla birlikte, kediler, kabızlık veya paralitik ileus ile ilişkili olabilen ve dolayısıyla anoreksiyayı şiddetlendiren nörotoksisite geliştirebilirler. Geri dönüşümlü akson şişmesi ve paranodal demiyelinizasyon gelişebilir.
Ek olarak, küçük hayvanlarda vinkristin bozulmuş trombosit agregasyonuna, artan karaciğer enzimlerine, uygunsuz ADH sekresyonuna, çene ağrısı, alopesi, stomatit veya nöbetlere neden olabilir.

Vinkristin perivasküler enjeksiyonu ile ilişkili damardışı yaralanmaları, irritasyondan, deri nekrozu veya kabuklanma görülebilir. Ekstravazasyon için tedavi önerileri arasında, bu bölgedeki infüzyonun hemen kesilmesi ve ilacın dağılmasına yardımcı olmak üzere bölgeye ılık ısı uygulanması yer alır. İlacın yayılmasına yardımcı olmak için hiyalüronidaz enjeksiyonları önerilmiştir. Ayrıca ilacın difüzyonunu sınırlamak ve etkilenen bölgeyi en aza indirmek için bölgeye buz terapiside önerilebilir. Topikal dimetil sülfoksit (DMSO), ilgili alanın tedavisi için önerililmektedir.

Üreme / Hemşirelik Güvenliği
Vinkristinin gelişmekte olan fetüsler üzerindeki etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir, fakat ilacın teratojenik ve embriyotoksik özelliklere sahip olduğuna inanılmaktadır. Erkeklerde de aspermiye neden olabilir.Tedavinin yararları açıkça risklerden ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Bu ilacın süte geçtiği bilinmemektedir. Emziren yavrularda ciddi olumsuz reaksiyonlar nedeniyle, bu ilacı kullanan anne emzirilmemelidir.
Doz aşımı / Akut Toksisite
Köpeklerde, en fazla tolere edilen vinkrist dozunun 6 hafta boyunca her 7 günde bir 0.06 mg / kg olduğu bildirilmiştir. Bu dozu alan hayvanlar, periferal ve merkezi sinir sistemlerinde hafif anemi, lökopeni, karaciğer enzimlerinin artması ve nöronal büzülme bulguları gösterdi.
Kedilerde öldürücü vinkrist dozunun 0.1 mg / kg olduğu bildirilmiştir. Toksik dozlar alan kediler kilo kaybı, nöbetler, lökopeni ve genel zayıflama ile ilgili klinik belirtiler gösterdi.
İlaç etkileşimleri
Asparajinaz: Nörotoksisiteyi arttırabilir; asparaginaz vincristinden sonra uygulandığında görünüşte daha az nörotoksiktir.
“Normal” test edilmedikçe, özellikle MDR1 aleli mutasyonu (Collies, Avustralya Çobanları, Sığınaklar, Uzun Saçlı Whippet, vb. “Beyaz ayaklar”) olan köpeklerde p-glikoprotein inhibe edebilecek diğer ilaçları kullanırken dikkatli olunmalıdır.  Dahil olan ilaçlar şunlardır: Amiodaron, AZOL ANTIFUNGALS (örn., Ketokonazol) , Karvedilol,  Siklosporin, diltiazem, eritromisin;  Klaritromisin, Kinidin, Spironolakton, Tamoksifen, Verapamil
Dozaj

Vinkristin, köpeklerdeve kedilerde her 7 -14 günde bir 0,5-0,75 mg / m2 intravenöz dozda Neoplastik hastalıklar için diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.
Kedilerde vinkristin, her 7-14 günde bir  0.125 mg (0.25 mg / kg) IV dozlanır.
İmmün aracılı trombosit bozuklukları için, vinkristin köpekler için her 4-7 günde bir 0.01-0.05 mg / kg dozlanır.

Transmissible venereal tumor için: her 7 günde bir 0,5 mg / m2 (maksimum doz 1 mg) IV. Genellikle 4-6 haftalık tedavi gerektirir.

Siklofosfamide

 Immunosuppressive/Antineoplastic 

Kullanımları / Endikasyonları
Veteriner hekimlikte, siklofosfamid hem antineoplastik bir ajan (lenfomalar, lösemiler, karsinomlar, sarkomlar) hem de bir immünosupresan (SLE, ITP, IMHA, pemfigus, romatoid artrit, proliferatif üretrit, vb.) olarak diğer ajanlarla kombinasyon halinde küçük hayvanlarda kullanılır.  Akut immün aracılı hemolitik aneminin tedavisinde kullanımı tartışmalıdır.

Farmakoloji / Eylemler
Yaygın olarak bir alkilleyici madde olarak kategorize edilirken ana bileşik (siklofosfamid) bir ön ilaç ve fosforamid   metabolitleri; DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu ve replikasyonunu engelleyen alkilleyici ajanlar olarak işlev görür ve sonuçta nükleik asit fonksiyonunu bozar. Siklofosfamidin sitotoksik özellikleri, ilacın sahip olduğu fosforilasyon aktivitesi ile de artar. Siklofosfamid, immünosüpresif aktiviteye işaret eder ve hem beyaz kan hücreleri hem de antikor üretimi azaltır, ancak bu aktivitenin kesin mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır.

Farmakokinetik
Siklofosfamidin farmakokinetiği köpekler veya kedilerde detaylandırılmamış olsa da, ilacın insanlara benzer bir şekilde ele alındığı varsayılmaktadır. İlaç, doz verildikten yaklaşık 1 saat sonra meydana gelen pik seviyeleri ile oral uygulamadan sonra iyi emilir. Siklofosfamid ve metabolitleri, CSF (subterapötik seviyelerde de olsa) dahil olmak üzere vücutta dağıtılır. İlaç sadece minimum protein bağlı ve süt içine dağıtılır. Siklofosfamid karaciğerde birkaç metabolite metabolize edilir. IV enjeksiyonundan sonra, siklofosfamidin serum yarı ömrü yaklaşık 4-12 saattir, ancak ilaç / metabolitler 72 saat sonra tespit edilebilir. İlacın çoğunluğu idrarda metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak atılır.
Kontrendikasyonlar / Önlemler / Uyarılar
Siklofosfamid, ilaca önceden anafilaktik reaksiyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır, aksi takdirde siklofosfamid kullanımına karşı mutlak kontrendikasyon yoktur. Ancak lökopeni, trombositopeni, radyoterapi uygulanması, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
İmmünsüpresyonun tehlikeli olabileceği durumlar (örneğin enfekte hastalar). Miyelosüpresyon geliştiren hastalar, yeterli iyileşme gerçekleşene kadar daha sonraki dozları geciktirmelidir.
Ciddi yan etkilerin gelişme potansiyeli nedeniyle, siklofosfamid sadece yeterli ve düzenli olarak izlenebilen hastalarda kullanılmalıdır.

Yan etkiler
Siklofosfamid ile ilişkili hayvanlarda birincil yan etkiler miyelosüpresyon, gastroenterokolit (anoreksiya, bulantı, kusma, diyare), alopesi (örneğin Poodles, Old English Sheepdogs) ve hemorajik sistittir.
Siklofosfamid’in miyelosüpresan etkileri öncelikle lökositleri etkiler, ancak eritrosit ve trombosit üretimini de etkileyebilir. Lökositler için genellikle dozlamadan 7 ila 14 gün sonra oluşur ve iyileşme için 4 haftaya kadar gerekebilir. Miyelosüpresyona neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, toksik etkiler daha da şiddetlenebilir.
Siklofosfamidin neden olduğu steril hemorajik sistitin, metabolit akrolein neden olduğu düşünülmektedir. Uzun vadeli (> 2 ay) siklofosfamid alan köpeklerin% 30’a kadarı bu problemi geliştirebilir. Siklofosfamid ile verilen furosemid, bu olumsuz etkinin oluşumunu azaltabilir.
Kedilerde siklofosfamid kaynaklı sistit (CIC) nadirdir. İlk belirtiler hematüri ve disüri olarak mevcut olabilir. İmmünsüprese hastalarda bakteriyel sistit sık görüldüğünden, idrar kültürleri alınarak dışlanmalıdır. CIC tanısı negatif bir idrar kültürü ve inflamatuvar idrar sedimenti ile konur. Mesanenin mesane fibrozu ve / veya transizyonel hücreli karsinomu da siklofosfamid kullanımı ile ilişkili olduğundan, bunların kontrast radyografi ile dışlanması gerekebilir. CIC insidansının idrar üretiminin artması ve sık sık işeme ile en aza indirilebileceğine inanılmaktadır. İlaç sabahları verilmeli ve hayvanlar mümkün olduğunda su içirmeye / idrar yapmaya teşvik edilmelidir. CIC tedavisine yönelik tavsiye, siklofosfamid, furosemid ve kortikosteroidlerin kesilmesini içerir. Refrakter vakalar, mesane içinde cerrahi debridman,% 1 formalin veya% 25 DMSO damlatılması ile tedavi edilmiştir.
CTX tedavisi ile not edilebilecek diğer yan etkiler arasında pulmoner infiltratlar ve fibrozis, depresyon, hiponatremi ve lösemi ile immün baskılama yer alır.
Bağışıklık aracılı hemolitik anemisi olan köpeklerin iyileşmesinde, ilacın birkaç ay içinde yavaş yavaş bırakılmazsa nükse  ve hiperimmün yanıtına yol açabilir.

Üreme 
Siklofosfamid’in gebelikte kullanımı güvenli değildir ve potansiyel olarak teratojenik ve embriyotoksiktir. Siklofosfamid, erkek hayvanlarda sterilite (geçici olabilir) indükleyebilir. İnsanlarda veya laboratuar hayvanlarında yapılan çalışmalar riskleri ortaya çıkarmıştır ve bu ilaçlar, tedavinin yararının riskleri açıkça aştığı durumlarda son çare olarak dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Siklofosfamid sütte dağıtılır ve ilacı aldığında emzirilmemesi önerilmemektedir.

Doz aşımı / Akut Toksisite
Bu ilacın akut aşırı dozları hakkında sadece sınırlı bilgi vardır. Köpeklerdeki ölümcül doz 40 mg / kg IV olarak bildirilmiştir. Ağızdan bir aşırı doz oluşursa, bağırsak boşalması ve destekleyici bakım için hastaneye yatırılmalıdır.
İlaç etkileşimleri
-Allopurinol: Siklofosfamidin neden olduğu miyelosupresyonu artırabilir
Kardiyotoksik İlaçlar (örn., Doksorubisin): Siklofosfamid kullanırken dikkatli olun
-Kloramfenikol: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
İmipramin: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Kronik olarak verilen fenobarbital (veya diğer barbitüratlar), mikrozomal enzim indüksiyonu yoluyla siklofosfamidin metabolizma hızını artırabilir ve toksisite gelişme olasılığını artırabilir
-Phenothiazines: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Potasyum İyodür: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir
-Tiyazid diüretikler: Siklofosfamidin neden olduğu miyelosüpresyonun artması
-A vitamini: Siklofosfamid metabolizmasını inhibe edebilir

Dozaj

! Köpekler:
Duyarlı neoplastik hastalıklar için:
a) Her 3 haftada bir kez 50 mg / m2 PO 4 gün / hafta veya tek doz 250 mg / m2 PO; IV dozları, kullanılan protokole bağlı olarak, haftalık 100 – 300 mg / m2 arasındadır.
Bir immünosupresan olarak:
a) Bağışıklık aracılı hemolitik anemi için yardımcı tedavi için :
Başlangıçta 4 gün boyunca 2 mg / kg / gün IV veya PO;  3 gün boyunca ilaç kullanılmaz ve sonra tekrarlanır.

b) İmmün aracılı trombositopeni için: Kortikosteroid tedavisi etkisiz ise, vinkristin, azatioprin veya siklofosfamid kullanabilir. CTX dozu: 3 – 4 gün / hafta boyunca günde bir kez 50 mg / m2 PO. İlk dozları IV verebilir . Böbrek ya da karaciğer bozukluğu varsa dozunu azaltın. 1-4 hafta sonra, trombosit sayısı> 100,000 / µl ise dozu azaltarak ilacı kesin. Trombositopeni ve hemorajik sistitlere sekonder ciddi kanamalar meydana gelebilir; dikkatli kullanın.

c) Romatoid artrit için: Glukokortikoid ile birlikte (predniso (lo) ne);  CTX haftada ardışık 4 gün süreyle günde bir kez
2,5 mg / kg’da <10 kg,
2 mg / kg  10-35 kg ve
1.5 mg / kg > 35 kg olarak verilir.
Sinoviyal inflamasyonun iyileşmesinden 1 ay sonra, 4 aylık tedaviden sonra hemorajik sistit  gelişirse azatioprine geçin.

d) Polimiyozit için: Steroidler ile birlikte, eğer tek başına steroidler etkisiz ise: 4 gün PO’da 1 mg / kg, daha sonra 3 gün ilaç kullanılmayacak. Eşzamanlı prednizon dozunu 1 mg / kg / gün’e düşür.

e) Poliartrit için: Çoğu durumda ilk tedavi, yüksek dozda kortikosteroidler (2 hafta süreyle günde iki kez bölünmüş dozda 2-4 mg / kg’lık prednizolon ve daha sonra 4-8 haftaya kadar kademeli olarak azaltılmış) ile immünsüpresyon girişiminde bulunmaktır; nüksü önlemeye yardımcı olmak için tedaviyi sürdürmek. Nüks ortaya çıkarsa veya prednizolona yanıt zayıfsa, 30 kg üzerindeki köpekler için günlük 1,5 mg / kg; 15-30 kg köpekler için 2,5 mg / kg ;15 kg’ın altında köpekler için 2 mg / kg dozunda verilen siklofosfamid ekleyin. Her hafta 4 gün üst üste siklofosfamid dozlarını yukarıdaki doz rejimine yakın olarak verin. Oral prednizolon da her gün 0.25 – 0.5 mg / kg olarak verilmiştir. 2–4 ay boyunca tedaviye devam edin, ancak mesane toksisitesi nedeniyle 4 aydan uzun siklofosfamid ile tedavi etmeyin. Kan için haftalık idrarı test edin, fazla kan saptandığında durun. CBC’ye 7 –14. günlerde bakın; eğer lökosit sayımı 4,000 / mm3’ün  veya trombosit sayısı <100,000 / mm3 altına düşerse ilaç durdurur ve  2 hafta boyunca önceki dozu yarısından devam edin. Nüks meydana gelirse veya yanıt hala zayıfsa, levamizol (her gün 5-7 mg / kg PO; maksimum doz 150 mg) ekleyebilir. Amaç 3–6 ayda terapiyi durdurmaktır.

f) Glomerülonefrit için alternatif bir immünosupresif ajan olarak: 4 gün boyunca 2.2 mg / kg PO q24h, 3 gün boyunca devam edip tekrarlayın.

! Kediler:
Duyarlı neoplastik hastalıklar için:
a) İleri meme karsinomu için: Doksorubisin: 30 mg / m2 IV her 3 haftada bir 4 ila 8 tedaviye kadar. Siklofosfamid: doksorubisinden 3, 4, 5 ve 6. günlerden sonra günde bir kez 100 mg / m2 PO kullanılır
Bir immünosupresan olarak:
a) 3 haftaya kadar  haftada 4 gün üst üste günde bir kez 2.5 mg / kg verin. Alternatif olarak, haftada bir kez 7 mg / kg IV verilebilir.

b) Bağışıklık aracılı hemolitik anemi için: haftada 4 ardışık gün için 50 mg / m2. Aşırı tedavi olabilir; etkinliği kanıtlanmamıştır.

c) Romatoid artrit için: Glukokortikoid ile birlikte (predniso (lo) ne); CTX  günde bir kez her hafta ardışık 4 gün boyunca 2.5 mg / kg PO olarak verin. Sinoviyal inflamasyonun iyileşmesinden 1 ay sonra, 4 aylık tedaviden sonra hemorajik sistit  gelişirse azatioprine geçin.

d) FIP’nin ilerlemesini yavaşlatmak için: haftada dört kez 2-4 mg / kg PO.